Álvaro Pascual-Leone, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard y director médico de Tetraneuron (spin-off del Instituto Cajal-CSIC), vuelca todo su entusiasmo científico en un proyecto de esta compañía biotecnológica que podría suponer un antes y un después en la enfermedad de Alzheimer: el primer ensayo en humanos de TET101, una terapia génica diseñada para actuar sobre mecanismos fundamentales de la función neuronal y la neurodegeneración.
El ensayo clínico se iniciará a principios de 2027 en el Hospital St. Vincent Melbourne (Australia), mientras la compañía continúa trabajando en los procedimientos regulatorios necesarios para extender el programa a Europa y, sobre todo, en España, que es donde se gestó la terapia y se han desarrollado los ensayos preclínicos de la mano de José María Frade, investigador del Instituto Cajal.
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Pregunta. ¿En qué punto nos encontramos en la comprensión de los mecanismos implicados en la enfermedad de Alzheimer?
Respuesta. Estamos en un momento ilusionante desde la perspectiva de los enfermos. La razón es que hay mucha mayor claridad sobre la complejidad. Sé que suena un poco paradójico, pero ahora tenemos claro que es una enfermedad con muchos sistemas involucrados y muchas vías patogénicas distintas. La forma tradicional de pensar en ella, que sugiere que el problema simplemente es de la proteína amiloide, o de otra proteína, tau, es excesivamente simplista. Es mucho más complicada porque hay toda una serie de distintas cascadas patogénicas que acaban dando lugar al depósito de amiloide y de tau, pero también a la neurodegeneración, así como a procesos de inflamación cerebral, de activación de microglía (células inmunitarias del cerebro) de forma patológica, alteración de la capacidad del cerebro de limpiar sustancias tóxicas...
La razón por la que es ilusionante es porque entender todas esas complejidades proporciona nuevas dianas concretas con potencial de intervención terapéutica. En este momento hay más de 140 ensayos clínicos en fase III, cuyos resultados se difundirán a lo largo del próximo año. Por lo tanto, en primer lugar, se va a multiplicar el número de posibles abordajes y vamos a poder empezar a hacer un manejo mucho más preciso, en el sentido de definir qué diana es la óptima para cada enfermo. En segundo término, vamos a poder combinar distintos enfoques terapéuticos para no poner todos los huevos en la misma cesta, sino que podamos combinar distintas dianas terapéuticas para obtener un mejor resultado clínico.
Y hay que tener en cuenta que ya contamos con agentes terapéuticos nuevos, los anticuerpos monoclonales, que tienen su eficacia, aunque no sea el efecto curativo que algunos esperaban.
P. De todos los mecanismos implicados en el alzhéimer que se están investigando, ¿hay alguno que se perfile como más destacado?
R. La respuesta a esta pregunta conecta con la terapia génica desarrollada por José María Frade. Es difícil apostar por una diana que pueda ser totalmente curativa. Por eso, cada vez se están explorando más los abordajes de combinación de terapias, para no esperar que una sola diana sea la solución, sino llegar a un manejo similar al que se ha hecho en el cáncer: tener distintas dianas y que su combinación sea lo que lleve a la eficacia. Esto es particularmente importante porque, además de entender mejor la enfermedad de Alzheimer, ahora también tenemos una evidencia creciente de que, generalmente, la causa subyacente a las demencias no es solamente una patología, sino que en la mayoría de los casos hay una combinación. Hay Alzheimer, pero además hay alteraciones propias de la demencia con cuerpos de Lewy, problemas vasculares...
Por otro lado, también hemos entendido que hay factores patogénicos que aparecen de forma más temprana en la patología. Se trata de factores que regulan la expresión de múltiples cascadas biológicas y múltiples genes y, por lo tanto, juegan un papel más central en la patogenia de la enfermedad y pueden ser dianas terapéuticas. Uno de ellos es el factor de transcripción E2F4 descubierto por José María Frade en el Instituto Cajal, que juega un papel regulador crítico para miles de genes que tienen que ver con distintos aspectos de la función y la homeostasis de las neuronas. Y está alterado en la enfermedad de Alzheimer, entre otras enfermedades neurodegenerativas.
P. ¿Podría describir en qué consiste esta terapia génica que se va a empezar a ensayar en pacientes?
Es un factor que tiene que ver con la regulación de la función sináptica neuronal -que es la base de la capacidad de aprendizaje y cognición-, pero además tiene que ver con la regulación de cascadas inflamatorias, con la estabilidad de las neuronas, con la respuesta a distintas patologías, con la homeostasis de la célula... Sabemos que, con la edad, este factor deja de estar activo debido al proceso químico conocido como fosforilación. Al fosforilarse, deja de poder hacer su labor. Y cuando eso ocurre, aumenta el riesgo de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, entre otras cosas.
José María Frade encontró una forma de modificar genéticamente ese factor de transcripción de manera que no pueda ser fosforilado y, por lo tanto, no pueda ser inactivado. Y esa es la gran innovación de la compañía Tetraneuron: que es posible inyectar esa forma no fosforilable del factor de transcripción en las neuronas, que de esa manera mantienen la resistencia a la patología. Pero no solo eso, sino que también recuperan la función perdida.
El primer reto fue introducir ese factor no fosforilable, llamado E2F4DN, en las neuronas. Para ello, la terapia génica se basa en la utilización de un vector viral que lleva ese factor e infecta a las neuronas para introducirlo en ellas. Lo que queríamos es que ese virus fuese específico para neuronas, algo que es posible gracias a la ingeniería genética.
El siguiente gran reto fue la introducción del virus en el cerebro, ya que si se inyecta en la sangre la barrera hematoencefálica lo bloquea. Lo que hemos hecho es inyectarlo en el líquido cefalorraquídeo mediante una punción para que desde allí llegue a las estructuras cerebrales deseadas.
Pregunta. ¿Cuáles han sido los resultados de los ensayos clínicos que han permitido avanzar hacia la fase clínica?
R. Se han llevado a cabo a lo largo de los últimos diez años en ratones y primates, y en todos ellos se ha demostrado la seguridad de la técnica y su eficacia. Vale la pena destacar que, como las neuronas no cambian continuamente, una vez inyectado el virus ya permanece la forma modificada, por lo que solo hace falta una intervención.
La hipótesis es que en humanos se va a traducir en la recuperación de parte de la función cognitiva perdida, de la memoria, de la capacidad de generar nuevos recuerdos, de la capacidad de reconocer a sus seres queridos, reconocerse a sí mismos, tener autoconciencia de sus déficits...
P. ¿Por qué han elegido Australia para iniciar los ensayos clínicos?
R. Lo que queremos es hacerlos lo más pronto posible, y obviamente también pretendemos llevarlos a cabo en España. Todo el desarrollo de la tecnología se ha hecho en España, la idea viene de España y no solo queremos que se beneficien los enfermos españoles, sino que el desarrollo científico sea atribuible a la ciencia española. Lo que sucede es que en Australia hemos obtenido la aprobación para hacer el ensayo más rápido que en España, con lo cual vamos a empezar allí, pero el plan específico es hacerlo también en España a lo largo del año que viene.
P. ¿En qué tipo de alzhéimer se va a probar la terapia génica?
R. La idea inicial es hacerlo en enfermos con demencia moderada causada por la enfermedad de Alzheimer. Es importante destacar que la razón de empezar en estos pacientes es porque actualmente no tenemos nada que ofrecerles y uno de los resultados más llamativos de los ensayos preclínicos es que esta terapia no solo previene el daño, sino que además recupera la función perdida, ya que permite a las neuronas volver a establecer conexiones, recuperar la función sináptica. Se podría convertir en el primer tratamiento eficaz para personas con una enfermedad más avanzada.
De todas formas, soy cauteloso. Creo que es importante destacar que lo que funciona en ratones, o incluso en primates, hay que demostrar que también es eficaz en humanos. Lo que es ilusionante en este caso es que el mecanismo de acción, la forma biológica por la cual este tratamiento funciona a nivel cognitivo, es porque restaura la capacidad de lo que llamamos potenciación a largo plazo (LTP), es decir, la plasticidad de las sinapsis cerebrales. Y la LTP es un mecanismo idéntico en el molusco, en el ratón, en el primate y en el humano. Está muy bien demostrado que es exactamente el mismo sustrato biológico. Es lo que dio lugar al premio Nobel de Eric Kandel, quien lo demostró en la aplysia, un molusco.